En Elder Sign, de 1 a 8 jugadores asumen el papel de investigadores que intentan combatir a uno de los Primigenios, enormes y poderosas criaturas que habitan el espacio interdimensional. Lanzando dados especiales, los jugadores afrontarán aventuras dentro del museo y en sus alrededores, pues éste se ha convertido en el foco de estas extrañas criaturas. El valor y la habilidad de los investigadores les otorgarán recompensas, siendo el símbolo arcano la más valiosa de todas ellas, pues es un extraño signo que se usa para sellar la entrada del Primigenio a nuestro mundo, y ganar la partida. Sin embargo, el tiempo no deja de correr y cada medianoche que pasa la llegada del Primigenio está más cerca. Si los investigadores tardan demasiado en sellarlo, ¡el Primigenio despertará y la humanidad estará condenada con casi total certeza!